Muitos anos depois dos eventos ocorridos em Uncharted 3: Drake's Deception, Nathan Drake (interpretado por Nolan North) que se tinha retirado de ser um caçador de tesouros, é forçado a entrar de novo no mundo dos ladrões. De uma maneira muito mais pessoal, Drake irá embarcar numa aventura a nível mundial em busca de uma conspiração histórica por detrás da fábula de um tesouro pirata. A Naughty Dog refere que o enredo "será a sua maior aventura e que irá testar os seus limites físicos, a sua determinação, e, finalmente, o que ele está disposto a sacrificar para salvar aqueles que ama"
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